О динамике новых истин в науке о жизни. С.Э. Шноль

О сайте Главная Гипотезы

Вероятностный подход бесспорно принес огромную пользу ... Однако такой подход заведомо не соответствует индивидуальным характеристикам ... Более того, в силу сложившихся традиций сглаживания, аппроксимации монотонными функциями, неучета возможной дискретности (неоднородности) исследуемых выборок, отбрасывания крайних значений ...

... статистическая обработка часто дает результаты, вообще не применимые в конкретных...

Об авторе:

Шноль Симон Эльевич – доктор биологических наук, заведующий лабораторией физической биохимии Института биологической физики АН СССР, профессор кафедры биофизики физического факультета МГУ.
Статья написана на основе доклада на I Всесоюзном биоф изическом съезде (август 1982 г., Пущино).

О динамике новых истин в науке о жизни
С. Э. Шноль

В биологии, как и в других науках, становление нового знания шло и идет сложными, часто весьма неожиданными и трудными путями. Факты и идеи, находящиеся в противоречии со сложившимися взглядами, обычно длительное время не принимаются и не разрабатываются. Эта задержка может дорого стоить познанию и практике. Достаточно указать на несвоевременное признание роли нуклеиновых кислот в передаче наследственной информации, мембранного механизма возбуждения клетки, и, наконец, модельных исследований жизненных процессов в рамках идей кибернетики.
Рассмотрим эту проблему более подробно.

Классический и стохастический детерминизм в биологии

Общенаучным следствием создания механики Ньютона было утверждение в естествознании «классического детерминизма» – убеждения в существовании однозначных причинно-следственных связей между явлениями природы. Это убеждение для науки XVIII – начала XIX в. было прогрессивным, так как создавало основу для рационализма – представления о подвластности уму (лат. ratio – сознание) законов природы, о способности человеческого разума выявлять в природе причинно-следственные связи.
Непосредственным отражением классического детерминизма стала теория Ламарка, поскольку в ней биологическая эволюция рассматривается как результат действия определенных причин: наследование признаков считалось возникающим под непосредственным влиянием упражнения (или неупражнения) данного органа (механоламаркизм) или стремления к выполнению данной функции (психоламаркизм). Эта теория в свое время сыграла положительную роль, поскольку позволяла подходить к многообразным биологическим явлениям с единой точки зрения и допускала экспериментальную проверку основных утверждений. Рационализм Ламарка соответствовал убеждению в силе человеческого разума, что и сделало его теорию долгоживущей, хотя на главный для всякой теории вопрос – вопрос о ее верности – для теории Ламарка давно уже был получен отрицательный ответ. Как известно, он был дан Ч. Дарвином, теория биологической эволюции которого в свою очередь явилась следствием изменения общенаучного мировоззрения.
Как известно, в конце XVIII – начале XIX в. зародилась теория вероятностей. Главный общенаучный её результат состоял в установлении возможности определения следствий множества случайных событий («причин»); чем больше «причин», тем точнее, тем определеннее их следствие – математическое ожидание, дисперсия и т. п. В этом коренное различие двух общенаучных концепций: для классического детерминизма следствия тем определеннее, тем точнее вычислимы, чем меньше вызывающих их причин; в случае же стохастического детерминизма следствия вычислимы тем точнее, чем больше число обусловливающих их случайных событий.
Учение Дарвина полностью основано на стохастическом детерминизме. В самом деле, множество случайных событий – взаимодействий живых существ друг с другом и со средой обитания – приводит к естественному отбору, результаты которого тем однозначнее, тем определеннее, чем большее число элементарных событий произошло в эволюционирующей системе. К моменту появления «Происхождения видов» (1859) научное сообщество было достаточно проникнуто идеями стохастического детерминизма. Этим объясняется быстрое распространение дарвинизма, огромный интерес и общественный резонанс им вызванный.
Изменение общенаучных концепций проявляется, естественно, в разных науках.
Существенно, что стохастический детерминизм был заложен Н. Винером в самую основу концепции его «кибернетики» — науки, в которой решаются сложные задачи, возникающие в «вероятностной вселенной», важнейшим компонентом которой является жизнь. Однако кибернетика оказалась связанной не только с идеей стохастики. Она вывела на передний план другую древнюю концепцию – концепцию атомизма, дискретности. В работах ряда других пионеров новой науки об управлении и переработке информации, и прежде всего Дж. фон Неймана, подчеркивалась именно дискретно-математическая база кибернетики, естественным образом связывающаяся с появлением и стремительным распространением электронных цифровых вычислительных машин.
Отметим, что вхождение концепции дискретности в общенаучное мировоззрение произошло после 1900 г. – после открытия квантов энергии М. Планком.
Задержка научной «ассимиляции» идеи дискретности привела к задержке прогресса ряда наук и, может быть, наиболее демонстративно задержала развитие биологии. Эволюционное учение не могло развиваться без представлений о дискретности носителей наследственной информации. Без этого каждый новый признак, возникший в результате «неопределенной» изменчивости, должен был бы «разбавляться» и постепенно исчезать в последующих поколениях – при безграничном «разбавлении крови»». На это указал Дарвину Ф. Дженкин, и «кошмар Дженкина» неотступно преследовал Дарвина. Однако уже в 1865 г. была опубликована знаменитая ныне работа Г. Менделя, утвердившая дискретный характер наследственной информации, показавшая, что дискретные носители признаков – гены – не дробятся, что возражение Дженкина неверно. Однако в силу необычности идеи дискретности Дарвин не воспринял менделизма и поэтому не смог преодолеть трудности в своей теории. Лишь в 1901 г. (сразу после открытия М. Планка), когда идея дискретности «стала естественной», труды Менделя были одновременно «реанимированы» в трех странах: в Голландии Г. Дефризом, в Германии К. Корренсом, в Австрии К. Чермаком. Теория естественного отбора в сочетании с генетической теорией, основанной на идее дискретвых генов, кодирующих наследуемые признаки, привела к бурному развитию биологии – к созданию современной генетики, молекулярной биологии, к приложениям их результатов в сельском хозяйстве и медицине.

Проблема «белки – нуклеиновые кислоты»

Одним из значительных достижений биологической науки прошлого века было учение о протоплазме. Протоплазму – универсальное вещество клеток – рассматривали как основу феномена жизни. Возникло словосочетание «живая протоплазма». При изучении свойств протоплазмы было установлено ее сходство с белками молока, яиц и крови*. Сходство это тогда находили в основном в способности к свертыванию. Было сделано замечательное обобщение, в соответствии с которым основным веществом протоплазмы, процесс существования которого есть жизнь, является белок. Этот «наделенный жизнью» особый белок стали называть «протеин» (первичный, изначальный), подчеркивая тем самым, что речь идет не о «простом» белке типа белка куриного яйца. Широко известно обобщение этих достижений, сделанное Ф. Энгельсом.
_____________
* См.: Шамин А. Н. Химический синтез белка. М.: Наука, 1969, 116 с.

В научное мировоззрение XX в. прочно вошли представления о протеинах. Однако при этом произошло одно семантическое недоразумение. Различие «белков» и «протеинов» в научной литературе перестало замечаться. Разные термины в немецком и русском языках стали синонимами, а в английском вообще остались лишь «протеины». В начале нашего века было установлено, что белки являются полипептидами – поликонденсатами аминокислот. И вот на пептиды была «возложена ответственность» – за «сущность жизни». Полагали, что все основные проявления жизнедеятельности представляют собой следствие особых свойств белков – полипептидов. Нет сомнения в том, что белки – один из основных компонентов протоплазмы. Однако белки – не протеины в первоначальном смысле. Кроме них в протоплазме есть и другие фундаментальные биохимические компоненты – нуклеиновые кислоты, липиды, полисахариды, – без которых невозможна жизнь. Установление несводимости протеинов к белкам, искаженности понятия «живой белок» потребовало преодоления инерции сложившихся взглядов. Особенно драматична история установления биоинформационной роли нуклеиновых кислот.
После открытия их Ф. Мишером в 1868 – 1871 гг. исследования нуклеиновых кислот проводили в основном химики. Биологическая роль нуклеиновых кислот казалась второстепенной; их рассматривали, например, в качестве опорных структур в хроматине хромосом. В то же время из работ Э. Фишера и других ученых следовала возможность практически безграничного разнообразия последовательных сочетаний аминокислот в полипептидной цепи, что соответствовало представлениям о «протеиновой» функции белков. Тем самым вопрос о механизме наследственного воспроизведения свойств организмов сводился к вопросу о молекулярных механизмах воспроизведения – копирования уникальных последовательностей аминокислот в полипептидных цепях.
Упомянутый вопрос был поставлен в 1893 г. А. А. Колли. Ответ па него в общей форме был опубликован в 1927 г. Н. К. Кольцовым*. Он полагал, что невозможно точное воспроизведение последовательности мономеров – аминокислот – в полимерной цепи посредством чисто кинетических механизмов, т. е. путем присоединения данной аминокислоты к растущей полипептидной цепи, много более быстром, чем присоединение других аминокислот. При кинетических механизмах неизбежны большие ошибки. Н. К. Кольцов выдвинул принцип матричного^ воспроизведения последовательности мономеров в полимерных цепях. В Соответствии с этим принципом~рост полимерной цепи аналогичен кристаллизации. Свободные мономерные молекулы специфически адсорбируются на уже существующих «родительских» полимерных цепях, а затем образуются межмономерные связи.
_____________
* См.: Кольцов Н. К. Организация клетки. М,; Л.: Биомедгиз, 1936. 652 с.

Принцип матричного воспроизведения Кольцова лег в основу дальнейшего прогресса биологии. Использование и развитие этого принципа привело к расшифровке строения и репликации молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) к выявлению механизма синтеза белка – трансляции генетической информации при синтезе полипептидных цепей соответственно нуклеотидной последовательности в молекуле матричной рибонуклеиновой кислоты. Этот принцип объяснил молекулярную природу наследственности, изменчивости, размножения. Оп послужил фундаментом новой науки – молекулярной биологии. Однако в силу инерции сложившихся взглядов сам Н. К. Кольцов полагал первичным носителем генетической информации белок, а не нуклеиновые кислоты. Потребовалось около 15 лет для признания фундаментальной роли нуклеиновых кислот. Даже когда О. Эвери и его сотрудники в 1942 г. установили, что фактором, трансформирующим пневмококи в опытах Ф. Грифитса (1927 г.), оказалась ДНК, этот факт оспаривался как противоречащий концепции «белок (протеин!) – основа жизни».
Смешение понятий «протеин» и «белок» послужило причиной задержки в выяснении роли еще одного класса важнейших компонентов клетки – липопротеидных мембран. Представление о «живом белке» казалось несовместимым с особой ролью в процессах жизнедеятельности границы раздела фаз. Поэтому из общих соображений отвергалось представление о биологических мембранах как структурах, ответственных за неравновесное распределение ионов в системе «клетка – внешняя среда», за процессы возбуждения клеток и генерацию нервных импульсов.
Только в убедительных опытах на гигантских аксонах кальмара А. Ходжкин и Э. Хаксли* показали, что ионный градиент и распространение возбуждения по нерву и в самом деле определяются функциями биологических мембран. Следствием временной «победы» сторонников сорбционной теории была задержка исследований по биохимии и биофизике биологических мембран.
_____________
* См.: Ходжкин А. Нервный импульс. М.: Мир, 1965. 126 с.

О кинетике колебательных химических и биологических реакций

Колебательные процессы играют существенную роль в жизнедеятельности различных организмов, определяя основной механизм «биологических часов», многие явления биологической подвижности (летательные мышцы насекомых, биение сердца, перистальтика кишечника) и взаимодействие видов в биоценозах. В химии колебательные режимы дают уникальную возможность исследования кинетических механизмов ряда реакций. Колебательные процессы в «активных биологических и химических средах» приводят к возникновению автоволновых процессов*.
_____________
* Жаботинский А. М. Концентрационные автоколебания. М.: Наука, 1974. 178 с. См. также статью Г. Р. Иваницкого, В. И. Кринского и О. А. Морнева «Автоволны: новое на перекрестках наук» в настоящем сборнике.

История исследований автоколебательных процессов также может служить иллюстрацией задержки восприятия новых научных истин, обусловленной инерцией сложившихся взглядов.
Теоретическая возможность автоколебательных процессов в химических и биологических гомогенных процессах была доказана в 1910 г. А. Лоткой, описавшим взаимодействие (реакцию) двух видов (организмов, молекул) с затухающими колебаниями скорости взаимодействия и концентрации реагентов. Периодические же колебательные режимы в гетерогенных (состоящих из нескольких фаз) физико-химических системах были обнаружены в конце XIX в. Р. Лизегангом, открывшим периодическое выпадение осадка нерастворимой соли при диффузии одного из реагентов в двумерном пространстве, заполненном другим реагентом (кольца Лизеганга). Работы ученого вызвали большой интерес: описанные явления наблюдались в разных физико-химических системах. В частности, этими явлениями объяснялись концентрические узоры в ряде минералов, – например, в агатах, малахите, яшмах. В то же время колебательные режимы в однофазных, или гомогенных, растворах долгое время не удавалось зафиксировать экспериментально. Правда, в 1914 – 1917 гг. были сделаны попытки обнаружения таких режимов в ферментативных реакциях, а затем П. П. Лазарев высказал предположение о важной роли биохимических колебательных реакций в физиологических процессах, однако эти исследования не получили продолжения.
Постепенно сложилось убеждение, что колебания скорости реакций (концентрации, состояния реагентов) в гомогенных системах противоречат статистической физике. В самом деле, при огромном, числе (10¹² – 10²⁰) реагирующих молекул вероятность того, что все они (или заметная часть) окажутся лишь в одном из ряда возможных состояний, практически равна нулю. В этом, широко распространенном убеждении неверным было лишь применение равновесной термодинамики к заведомо неравновесной системе. Тем не менее убеждение в невозможности периодических режимов в гомогенных системах становилось все более «очевидным». В 1941 г. Д. А. Франк-Каменецкий опубликовал глубокие работы по периодическим режимам химических реакций*. Сам он наблюдал подобные режимы в процессах окисления углеводородов («холодные пламена»), но не был убежден в том, что наблюдаемые колебания осуществимы и в заведомо гомогенной системе. В опытах с «холодными пламенами» происходил обмен теплом и осуществлялись конвективные потоки вещества при взаимодействии со стенками реакторов. Однако Д. А. Франк-Каменецкий отметил принципиальную возможность колебательных режимов в полностью гомогенных системах.
_____________
* Франк-Каменецкий Д. А. Кинетика сложных- реакций,— Успехи химии, 1941, т. 10, с. 373-386.

В 1951 г. Б. П. Белоусов открыл гомогенную периодическую химическую реакцию – окисление лимонной кислоты броматом при катализе ионами церия в сернокислотной среде. В этой чрезвычайно эффектной, легко воспроизводимой реакции наблюдались колебания цвета реагирующей смеси: желтый – бесцветный или (при добавлении железофенантролинового комплекса) красный – синий.
Тем не менее статью Б. П. Белоусова в 1951 г. не приняли для опубликования «ввиду теоретической невозможности» таких режимов. Б. П. Белоусов послал новый вариант этой же статьи в другой журнал и снова получил отказ, основанный на представлении о невозможности таких реакций. Лишь в 1959 г. ему удалось опубликовать краткий реферат своей работы, а его результаты стали известны и послужили началом экспериментальных и теоретических исследований проблемы гомогенных колебательных реакций. В 1980 г. группе авторов в составе Б. П. Белоусова, А. М. Жаботинского, А. Н. Заикина, В. И. Кринского и Г. Р. Иваницкого за открытие нового класса автоволновых (и автоколебательных) процессов была присуждена Ленинская премия.
Роль «предвзятости», «исходного общего мнения» можно проиллюстрировать таким примером. Экспериментаторы обычно замечают в результатах своих опытов лишь то, что соответствует их ранее сложившемуся взгляду на мир, их мировоззрению. В 1963 г. в Москву приехал известный биохимик-биофизик Б. Чане. Он прочел ряд лекций в Москве и Ленинграде. На лекции в МГУ Б. Чане показал диапозитив с регистрацией хода фосфофруктозокиназной реакции. На иллюстрации была «очевидна» периодичность реакции. Однако Б. Чане ее не видел. В ответ на мой вопрос, почему не обращено внимание на эту периодичность, Чане сказал, что никакой периодичности он не видит, а налицо лишь нестабильности системы регистрации. Лишь после дискуссии он согласился с признанием «полной законности» колебательных режимов в гомогенных биохимических реакциях.
Задержка с принятием новых идей и признанием новых экспериментальных фактов при исследовании колебательных процессов в гомогенных «химических» системах была относительно небольшой; но и в этом «вполне благополучном» случае развитие работ было задержано на 10— 15 лет.

Проблема воспроизводимости
экспериментальных результатов
и «парадоксальные» наблюдения

Трудности развития науки во многом связаны с проблемой обработки и истолковывания информации, получаемой в экспериментах. Такая обработка и интерпретация весьма чувствительны к господствующим в науке в данный период представлениям.
Наш век отмечен упрочением вероятностного взгляда на мир. В начале столетия разрабатываются методы статистической обработки результатов измерений, создается статистическая теория массовых процессов, достигают болыших успехов приложения теории вероятностей, создается теория планирования экспериментов и целый комплекс вероятностно-статистических теорий и концепций, включая шенноновскую теорию информации и подходы к понятиям смысла и ценности «информационных единиц». При всей плодотворности «вероятностный взгляд на мир» сопряжен с некоторыми негативными обстоятельствами.
В самом деле, в соответствии с традициями стохастического подхода достоверными полагаются лишь сообщения о воспроизводимых явлениях. Однако вполне реальны весьма редкие события и явления, которые не в состоянии контролировать наблюдатель (чем он принципиально отличается от экспериментатора). Естественно, что сообщения о таких событиях могут оказаться ложными, ошибочными. Однако столь же естественно они могут оказаться и истинными. Одной из причин «невоспроизводимости» некоторых феноменов может быть несовпадение характерного для данного явления времени с временем жизни исследователя. Поэтому научным долгом является тщательная регистрация и описание таких редких «невоспроизводимых» явлений для последующих поколений, независимо от «странности» и «парадоксальности» наблюдения.
В соответствии с традицией вероятностного подхода принято «отбрасывать» – не учитывать и даже не регистрировать – результаты измерений, сильно (более чем в Зσ раза, где σ – среднеквадратичное отклонение) отличающиеся от среднеарифметических величин, т. е. от математического ожидания. Тем самым во множестве исследований не учитываются, возможно, весьма ценные данные. Эта традиция проявляется и при графическом изображении результатов, когда «выпавшие» точки остаются вне проводимых кривых.
Подобные же традиции проявляются в сглаживании результатов и, в сущности, неверном приближении к гладким монотонным функциям. В результате остаются незамеченными подчас наиболее важные особенности изучаемого процесса. Вообще, следует заметить, что тщательный анализ «разброса результатов» измерений в настоящее время весьма актуален: в полосе «разброса» могут скрываться существенные особенности изучаемого. Однако, следуя традициям статистической обработки данных, все нерегулярные отклонения от математического ожидания, как правило, относят к ошибкам эксперимента. При этом неоправданно завышается методическая ошибка. Флуктуации измеряемых величин с относительной среднеквадратичной амплитудой, большей 3—4%, могут быть результатом влияния на исследуемый процесс космософизических факторов или особенностей внутреннего состояния исследуемого объекта. Одним из проявлений такой природы наблюдаемых флуктуации оказывается характерное дискретное распределение результатов измерений, характерный спектр реализуемых флуктуаций*.
_____________
* См.: Шноль С. Э., Коломбет В. А., Иванова Н. П., Брицина Т. Я. Макроскопические флуктуации – общее свойство водных растворов различных белков и других веществ, статистический спектральный анализ макроскопических флуктуации. – Биофизика, 1980, т. 25, с. 409 – 413.

Выявление подобного спектра также сопряжено с преодолением традиций стохастического детерминизма: правильная (воспроизводимая!) дискретная форма такого спектра флуктуации обнаруживается лишь при не очень большом числе измерений. При очень большом их числе из-за модуляции низкочастотными флуктуациями дискретность спектра ухудшается, и он все более приближается к гладким распределениям типа Гаусса и Пуассона.
Традиции стохастического детерминизма приводят к психологическим затруднениям при восприятии сообщений о влиянии на исследуемую систему (химическую, физическую, биологическую) воздействий, энергия которых оказывается меньше средней тепловой энергии kT. Такие сообщения представляются априори ложными, так как будучи меньше средней анергии теплового движения, они должны весьма быстро рассеиваться. Довольно распространено тривиальное заблуждение: неучет частотной характеристики воздействующего агента – необходимо сопоставлять энергию этого агента не с kT, а с интенсивностью – плотностью вероятности – данной частоты в распределении Больцмана. Как правило, в экспериментах исследуются воздействия сверхравновесных интенсивностей звука или радиоволн. Поэтому вопрос сводится лишь к выяснению того, происходит ли избирательное (резонансное) поглощение энергии при данной частоте. Резонансное поглощение, особенно в низкочастотной области, в биохимических (биофизических) системах долгое время представлялось нереальным. Недавно было показано, что в широко распространенных биохимических процессах могут реализовываться условия высокодобротного резонанса в низкочастотной области (десятки–сотни герц)*. А. П. Сарвазян обнаружил возможность резонансного поглощения и влияния в биологических объектах низкочастотного звука**.
_____________
* См.: Назаренко В. Г., Сельков Е. Е. Автоколебания в открытой биохимической реакции с субстратным угнетением. – Биофизика, 1981, т. 26, с. 428 – 434.

** См.: Сарвазян А. П. Специфические механизмы биологического действия импульсного ультразвука, связанные с динамикой биологических систем. – В кн.: Молекулярная и клеточная биофизика. М.: Наука, 1976, с. 107 – 113.

Аналогичные психологические трудности были сопряжены с исследованием влияния слабых низкочастотных магнитных полей на химические и биологические системы. В работах последних лет было показано, что принципиальных теоретических запретов для такого влияния нет. Необходимо лишь получение надежных, в данном случае воспроизводимых, экспериментальных данных.
Таким образом, критерий «kT» оказывается в ряде случаев лишь следствием недостаточно критического следования традициям вероятностного подхода. Установки стохастического детерминизма, в соответствии с которыми случайный характер наблюдаемых явлений обусловлен суммированием множества независимых, «неупорядоченных» элементарных событий, подверглись в последнее время коренному пересмотру.
Вероятностный подход бесспорно принес огромную пользу в медицине – среднестатистические характеристики позволяют выяснять закономерности происхождения и распространения болезней, лечебного действия лекарственных средств и т. д. Однако такой подход заведомо не соответствует индивидуальным характеристикам каждого больного в отдельности. Более того, как отмечено выше, в силу сложившихся традиций сглаживания, аппроксимации монотонными функциями, неучета возможной дискретности (неоднородности) исследуемых выборок, отбрасывания крайних значений статистическая обработка часто дает результаты, вообще не применимые в конкретных случаях.

Дата публикации: 5 августа 2003 года

В начало

Источник информации: Кибернетика живого. Биология и информация. Изд-во "Наука", М., 1984, с.84.
Электронная версия.

Главная • О сайте • Гипотезы